Protonix 72

+

Esta etiqueta de productos puede haber sido revisada después se utilizó este inserto en la producción. Para más información del producto y el prospecto actual, por favor visite www. wyeth. com o llame a nuestro departamento de comunicaciones médicas sin cargo al 1-800-934-5556. DESCRIPCIÓN El ingrediente activo en PROTONIX (pantoprazol sódico) Delayed-Release Tablets es un bencimidazol sustituido, sodio 5- (difluorometoxi) -2- (3,4-dimetoxi-2-piridinil) metil sulfinil-1 H sesquihidrato bencimidazol, un compuesto que inhibe la secreción de ácido gástrico. Su fórmula empírica es C 16 H 14 F 2 N 3 NaO 4 S x 1,5 H 2 O, con un peso molecular de 432,4. La fórmula estructural es: sesquihidrato de pantoprazol sódico es un polvo cristalino blanco a blanquecino y es racémico. Pantoprazol tiene propiedades débilmente básicos y ácidos. sesquihidrato de pantoprazol sódico es totalmente soluble en agua, muy poco soluble en tampón de fosfato a pH 7,4, y prácticamente insoluble en n-hexano. La estabilidad del compuesto en solución acuosa es dependiente del pH. La velocidad de degradación aumenta con la disminución del pH. A temperatura ambiente, la vida media de degradación es aproximadamente 2,8 horas a pH 5,0 y aproximadamente 220 horas a pH 7,8. PROTONIX se suministra en forma de tabletas de liberación retardada para la administración oral, disponible en 2 dosis. Cada comprimido de liberación retardada contiene 45,1 mg o 22,6 mg de pantoprazol sódico sesquihidratado (equivalente a 40 mg o 20 mg de pantoprazol, respectivamente) con los siguientes ingredientes inactivos: estearato de calcio, crospovidona, hipromelosa, óxido de hierro, manitol, copolímero de ácido metacrílico, polisorbato 80, povidona, propileno glicol, carbonato de sodio, lauril sulfato de sodio, dióxido de titanio, y citrato de trietilo. Farmacología clínica: Farmacocinética PROTONIX se prepara como una tableta con cubierta entérica de manera que la absorción de pantoprazol comienza sólo después de que el comprimido sale del estómago. La concentración máxima en suero (Cmax) y el área bajo la curva de tiempo de aumento de la concentración en suero (AUC) de una manera proporcional a las dosis orales e intravenosas de 10 mg a 80 mg. Pantoprazol no se acumula y su farmacocinética no se alteran con múltiples dosis diarias. Después de la administración oral o intravenosa, la concentración sérica de pantoprazol declina biexponentially con una media de eliminación terminal vida de aproximadamente una hora. En los metabolizadores rápidos (ver Farmacología clínica. Farmacocinética. El metabolismo) con función hepática normal, que reciben una dosis oral de los con recubrimiento entérico de tabletas 40 mg de pantoprazol, la concentración máxima (C max) es de 2,5 h / ml. Cuando pantoprazol se administra con alimentos, su t max es muy variable y puede aumentar de manera significativa. Después de la administración intravenosa de pantoprazol a los metabolizadores rápidos, su aclaramiento total es de 7,6 a 14,0 l / h y su volumen aparente de distribución es de 11,0 a 23,6 L. Absorción La absorción de pantoprazol es rápida, con un máximo de 2,5 C sin embargo, la Cmax y el grado de absorción de pantoprazol (AUC) no se alteran. Por lo tanto, el pantoprazol se puede tomar independientemente de los horarios de las comidas. Distribución El volumen de distribución aparente de pantoprazol es de aproximadamente 11,0 a 23,6 L, principalmente distribuidores en el líquido extracelular. La unión a proteínas séricas de pantoprazol es de aproximadamente 98, principalmente a la albúmina. Metabolismo Pantoprazol se metaboliza extensamente en el hígado a través del sistema del citocromo P450 (CYP). metabolismo de pantoprazol es independiente de la vía de administración (intravenosa u oral). La principal vía metabólica es la desmetilación, por CYP2C19, con la posterior sulfatación otras vías metabólicas incluyen la oxidación mediante la enzima CYP3A4. No hay evidencia de que cualquiera de los metabolitos de pantoprazol tienen actividad farmacológica significativa. CYP2C19 muestra un polimorfismo genético conocido debido a su deficiencia en algunas subpoblaciones (por ejemplo, 3 de los caucásicos y afroamericanos y 17-23 de los asiáticos). A pesar de estas subpoblaciones de metabolizadores lentos tienen pantoprazol eliminación de valores de vida media de 3,5 a 10,0 horas, todavía tienen una acumulación mínima (/ 23) con la dosificación una vez al día. Eliminación Después de una dosis oral o intravenosa única de 14 pantoprazol C-etiquetados para metabolizadores normales, voluntarios sanos, aproximadamente el 71 de la dosis se excreta en la orina con 18 excretada en las heces a través de la excreción biliar. No hubo excreción renal de pantoprazol sin cambios. Poblaciones especiales Sólo leves a moderados incrementos en el AUC pantoprazol (43) y la Cmáx (26) fueron encontrados en voluntarios de edad avanzada (64 a 76 años de edad) después de la administración oral repetida, en comparación con los sujetos más jóvenes. Se recomienda ajustar la dosis en base a la edad. La farmacocinética de pantoprazol no han sido investigados en pacientes de 18 años de edad. Hay un modesto aumento en el AUC y la C máx pantoprazol en mujeres que en hombres. Sin embargo, los valores de aclaramiento normalizado de peso son similares en mujeres y hombres. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo (ver Precauciones. El uso en mujeres). En pacientes con insuficiencia renal grave, los parámetros farmacocinéticos de pantoprazol eran similares a las de los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis es necesaria en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes sometidos a hemodiálisis. En pacientes con insuficiencia hepática leve a grave, las concentraciones máximas de pantoprazol aumentaron sólo ligeramente (1,5 veces) en comparación con voluntarios sanos. Aunque los valores de vida media en suero aumentaron a 7-9 horas y los valores AUC aumentan en 5 a 7 veces en pacientes con deficiencias hepáticas, estos aumentos no fueron mayores que las observadas en los metabolizadores lentos de CYP2C19, donde se requiere un ajuste de frecuencia de la dosis. Estos cambios farmacocinéticos en pacientes con deficiencias hepáticas resultan en una acumulación mínima de drogas después de la administración una vez al día en dosis múltiples. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a severa. Las dosis superiores a 40 mg / día no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Interacciones farmacológicas Pantoprazol se metaboliza principalmente por la CYP2C19 y para extensiones menores por CYP 3A4, 2D6, 2C9 y. En estudios de interacción fármaco-fármaco in vivo con sustratos del CYP2C19 (diazepam también es un sustrato de CYP3A4 y fenitoína también un inductor de CYP3A4), nifedipina, midazolam, y claritromicina (sustratos del CYP3A4), metoprolol (substrato del CYP2D6), diclofenaco, naproxeno y piroxicam (CYP2C9 sustratos), y la teofilina (un sustrato de CYP1A2) en sujetos sanos, la farmacocinética de pantoprazol no se alteraron significativamente. Está, por lo tanto, espera que otros fármacos metabolizados por el CYP 2C19, 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 y no afectarían significativamente la farmacocinética de pantoprazol. Los estudios in vivo sugieren también que pantoprazol no afecta significativamente la cinética de otras drogas (cisaprida, teofilina, diazepam y su metabolito activo, desmetildiazepam, fenitoína, warfarina, metoprolol, nifedipina, carbamazepina, midazolam, claritromicina, naproxeno, piroxicam y anticonceptivos orales levonorgestrel / etinilestradiol) metabolizada por CYP 2C19, 3A4, 2C9, 2D6 y 1A2. Por lo tanto, se espera que pantoprazol no afectaría significativamente a la farmacocinética de otros fármacos metabolizados por estas isoenzimas. ajustar la dosis de estos fármacos no es necesario cuando se administran conjuntamente con pantoprazol. En otros estudios in vivo, digoxina, etanol, gliburida, antipirina, cafeína, metronidazol y amoxicilina tenido interacciones clínicamente relevantes con pantoprazol. Aunque no hay interacciones significativas entre fármacos se han observado en estudios clínicos, el potencial de interacciones significativas entre fármacos con más de dosificación una vez al día con altas dosis de pantoprazol no se ha estudiado en los metabolizadores pobres o las personas que están con insuficiencia hepática. Farmacodinámica Mecanismo de acción Pantoprazol es un inhibidor de la bomba de protones (PPI) que suprime el paso final en la producción de ácido gástrico mediante la unión covalente a la (H, K) del sistema enzima ATPasa en la superficie secretora de la célula parietal gástrica. Este efecto conduce a la inhibición de tanto basal como estimulada la secreción de ácido gástrico, independientemente del estímulo. La unión a la (H, K) - ATPasa resultados en una duración del efecto antisecretor que persiste por más de 24 horas para todas las dosis probadas. Bajo actividad antisecretora de ácido máxima condiciones estimulantes utilizando pentagastrina, una disminución dependiente de la dosis de la producción de ácido gástrico se produce después de una sola dosis de oral (20-80 mg) o una dosis única de (20-120 mg) pantoprazol intravenosa en voluntarios sanos. Pantoprazol dado resultados una vez al día en el aumento de la inhibición de la secreción de ácido gástrico. Después de la dosis oral inicial de 40 mg de pantoprazol, una inhibición media 51 se logró por 2.5 horas. Con una vez al día durante 7 días de dosificación la inhibición media se incrementó a 85. Pantoprazol suprime la secreción de ácido en exceso de 95 en medio de los sujetos. La secreción ácida había vuelto a la normalidad dentro de una semana después de la última dosis de pantoprazol no había pruebas de la hipersecreción de rebote. En una serie de estudios de dosis-respuesta pantoprazol, a dosis orales de 20 a 120 mg, causado incremento del pH gástrico basal mediana y en el porcentaje de tiempo pH gástrico relacionado con la dosis fue de 4. El tratamiento con 40 mg de pantoprazol produce aumentos óptimos en el pH gástrico que fueron significativamente mayores que la dosis de 20 mg. Las dosis superiores a 40 mg (60, 80, 120 mg) no dio lugar a aumentos significativos de la mediana del pH gástrico. Los efectos de pantoprazol sobre el pH medio de un estudio doble ciego cruzado se muestran a continuación. Efecto del único diario de dosis de pantoprazol oral sobre los niveles de gastrina sérica pH intragástrico, la gastrina sérica Efectos en ayuno y se evaluó en dos estudios doble ciego de la curación aguda de la esofagitis erosiva (EE) en el que 682 pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) recibieron 10, 20, o 40 mg de PROTONIX para un máximo de 8 semanas. A las 4 semanas de tratamiento no hubo un incremento en los niveles de gastrina media de 7, 35, y 72 más de los valores de pretratamiento en el 10, 20, y 40 grupos de tratamiento mg, respectivamente. Un incremento similar en los niveles séricos de gastrina se observó en la visita 8 semanas con un incremento medio de 3, 26, y 84 para los tres grupos de dosis de pantoprazol. La mediana de los niveles de gastrina en suero se mantuvieron dentro de los límites normales durante la terapia de mantenimiento con protonix tabletas de liberación retardada. En estudios internacionales a largo plazo que participaron más de 800 pacientes, un grupo 2- en el sentido de aumentar el nivel de gastrina sérica en ayunas tratamiento previo se observó en los primeros meses de tratamiento con pantoprazol en dosis de 40 mg por día durante los estudios de mantenimiento de la ERGE y 40 de 3 veces mg o más por día en pacientes con ERGE refractaria. Los niveles de gastrina sérica en ayunas por lo general se mantuvo en aproximadamente 2 a 3 veces el valor inicial de hasta 4 años de seguimiento periódico en los ensayos clínicos. Después de la curación de las úlceras gástricas o duodenales con tratamiento pantoprazol, los niveles de gastrina elevados vuelven a la normalidad por lo menos 3 meses. Enterocromafines gusta (ECL) Efectos celular en 39 pacientes tratados con pantoprazol oral de 40 mg a 240 mg al día (la mayoría de recibir 40 mg a 80 mg) durante un máximo de 5 años, hubo un aumento moderado de la densidad inicial de células ECL después de la primera año de uso que parecía meseta después de 4 años. En un estudio no clínico en ratas Sprague-Dawley, exposición de por vida (24 meses) para pantoprazol en dosis de 0,5 a 200 mg / kg / día dio lugar a aumentos relacionados con la dosis en la proliferación de células ECL gástricas y neuroendocrino gástrico (NE) células beta tumores . tumores de células NE gástrico en ratas pueden ser resultado de la elevación crónica de las concentraciones de gastrina de suero. La alta densidad de células ECL en el estómago de rata hace esta especie altamente susceptibles a los efectos proliferativos de las concentraciones de gastrina elevados producidos por los inhibidores de la bomba de protones. Sin embargo, no hubo elevaciones observadas en gastrina sérica tras la administración de pantoprazol en una dosis de 0,5 mg / kg / día. En un estudio separado, se observó un tumor de células NE gástrica sin cambios proliferativos concomitante de células ECL en 1 rata hembra después de 12 meses de administración con pantoprazol a 5 mg / kg / día y una recuperación 9 meses fuera de la dosis (ver Precauciones. carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad). Otros efectos se han detectado efectos clínicamente relevantes de pantoprazol en sistemas cardiovascular, respiratorio, oftálmica, o la función del sistema nervioso central. En un estudio de farmacología clínica, pantoprazol 40 mg una vez al día durante 2 semanas no tuvo ningún efecto sobre los niveles de las siguientes hormonas: cortisol, testosterona, triyodotironina (T3), tiroxina (T4), hormona estimulante de la tiroides (TSH), thyronine - proteína de unión, hormona paratiroidea, insulina, glucagón, la renina, la aldosterona, la hormona estimulante del folículo, hormona luteinizante, prolactina y hormona de crecimiento. En un estudio de 1 año de los pacientes con ERGE tratados con pantoprazol 40 mg o 20 mg, no hubo cambios desde el inicio en los niveles generales de T3, T4 y TSH. Estudios clínicos PROTONIX de liberación retardada en tabletas se utilizó en todos los ensayos clínicos. Esofagitis erosiva (EE) asociada con la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) Un estadounidense multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de PROTONIX 10 mg, 20 mg o 40 mg una vez al día se llevó a cabo en 603 pacientes con síntomas de reflujo y endoscópicamente diagnosticado EE de grado 2 o superior (escala Hetzel-Dent). En este estudio, aproximadamente 25 de los pacientes incluidos tenían EE grave de grado 3 y 10 ha de grado 4. Los porcentajes de pacientes curados (por protocolo, n 541) en este estudio fueron los siguientes: esofagitis erosiva tasas de curación (por protocolo) en este estudio, todos los grupos de tratamiento PROTONIX tenían significativamente mayores tasas de curación que el grupo placebo. Esto fue cierto sin importar el estado de H. pylori para los grupos de tratamiento PROTONIX 40 mg y 20 mg. La dosis de 40 mg de PROTONIX resultó en tasas significativamente mayores que las que se encuentran, ya sea con la dosis de 20 o 10 mg de curación. Una proporción significativamente mayor de pacientes que toman PROTONIX 40 mg experimentaron alivio de animación diurna y la acidez nocturna y la ausencia de regurgitación a partir del primer día de tratamiento en comparación con el placebo. Los pacientes que toman PROTONIX consumen significativamente menos tabletas antiácidas por día que los que recibieron placebo. PROTONIX 40 mg y 20 mg una vez al día también se compararon con nizatidina 150 mg dos veces al día en un estudio multicéntrico EE. UU., estudio doble ciego de 243 pacientes con síntomas de reflujo y endoscópicamente diagnosticadas EE de 2 o superior grado. Los porcentajes de pacientes curados (por protocolo, n 212) fueron los siguientes: esofagitis erosiva tasas de curación (por protocolo) de tratamiento una vez al día con PROTONIX 40 o 20 mg resultó en tasas significativamente superiores de la curación tanto a los 4 y 8 semanas en comparación con el dos veces al día el tratamiento con 150 mg de nizatidina. Para el grupo de tratamiento 40 mg, se lograron significativamente mayores tasas de curación en comparación con nizatidina independientemente del estado de H. pylori. Una proporción significativamente mayor de los pacientes en los grupos de tratamiento protonix experimentó un alivio completo de la acidez nocturna y regurgitación a partir de la primera día y de la acidez estomacal durante el día en el segundo día en comparación con los que recibieron nizatidina 150 mg dos veces al día. Los pacientes que toman PROTONIX consumen significativamente menos tabletas antiácidas por día que los que recibieron nizatidina. Mantenimiento de la curación de la esofagitis erosiva a largo plazo Dos independiente, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlados con comparador de diseño idéntico se llevaron a cabo en pacientes con ERGE con esofagitis erosiva curada por vía endoscópica confirmada para demostrar la eficacia de PROTONIX en el mantenimiento a largo plazo de curación. Los dos estudios estadounidenses reclutaron 386 pacientes y 404, respectivamente, para recibir 10 mg, 20 mg o 40 mg de PROTONIX de liberación retardada en comprimidos una vez al día o 150 mg de ranitidina dos veces al día. Como se demuestra en la siguiente tabla, PROTONIX 40 mg y 20 mg fueron significativamente superiores a la ranitidina en cada punto de tiempo con respecto al mantenimiento de la curación. Además, PROTONIX 40 mg fue superior a todos los otros tratamientos estudiados. Mantenimiento a largo plazo de la curación de la enfermedad de reflujo gastroesofágico erosiva (ERGE Mantenimiento): Porcentaje de pacientes que permanecieron Sanada PROTONIX 40 mg fue superior a la ranitidina en la reducción del número de episodios durante el día y la acidez nocturna desde el primer hasta el duodécimo mes de tratamiento. PROTONIX 20 mg, administrado una vez al día, también fue eficaz en la reducción de los episodios de día y la acidez nocturna en un ensayo. Número de episodios de acidez gástrica (media ± DE) patológicos Hypersecretory condiciones que incluyen el síndrome de Zollinger-Ellison En un ensayo clínico multicéntrico, abierto de 35 pacientes con condiciones de hipersecreción patológicos, como el síndrome de Zollinger-Ellison, con o sin neoplasia endocrina múltiple de tipo I, PROTONIX controlado con éxito la secreción de ácido gástrico. Dosis que van de 80 mg al día a 240 mg al día mantienen la producción de ácido gástrico por debajo de 10 mEq / h en pacientes sin cirugía ácido-reductor antes y por debajo de 5 mEq / h en pacientes con cirugía de reducción de ácido antes. Las dosis se titularon inicialmente a las necesidades individuales de cada paciente, y se ajustan en algunos pacientes en función de la respuesta clínica con el tiempo (véase Dosis y vía de administración). PROTONIX fue bien tolerado en estos niveles de dosis durante períodos prolongados (más de 2 años en algunos pacientes). INDICACIONES Y USO El tratamiento a corto plazo de la esofagitis erosiva asociada con la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) protonix tabletas de liberación retardada están indicados para el tratamiento a corto plazo (hasta 8 semanas) en la curación y alivio de los síntomas de la esofagitis erosiva. Para aquellos pacientes que no se han curado después de 8 semanas de tratamiento, un curso de 8 semanas de duración adicional de PROTONIX puede ser considerado. Mantenimiento de la curación de la esofagitis erosiva protonix tabletas de liberación retardada están indicados para el mantenimiento de la curación de la esofagitis erosiva y la reducción de las tasas de recaída de los síntomas diurnos y la acidez nocturna en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Los estudios controlados no se extendía más allá de 12 meses. Patológica Hypersecretory condiciones que incluyen el síndrome de Zollinger-Ellison protonix tabletas de liberación retardada están indicados para el tratamiento a largo plazo de las condiciones patológicas de hipersecreción, incluyendo el síndrome de Zollinger-Ellison. Contraindicaciones protonix tabletas de liberación retardada están contraindicados en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación. PRECAUCIONES Generales sintomática la respuesta al tratamiento con pantoprazol no excluye la presencia de neoplasia gástrica. Debido a la naturaleza crónica de la esofagitis erosiva, puede haber una posibilidad de que la administración prolongada de pantoprazol. En los estudios con roedores a largo plazo, pantoprazol fue carcinogénico y causó tipos raros de tumores gastrointestinales. La relevancia de estos hallazgos para el desarrollo de tumores en humanos es desconocida. En general, el tratamiento diario con los medicamentos supresores del ácido durante un largo período de tiempo (por ejemplo, más de 3 años) puede conducir a la mala absorción de cianocobalamina (vitamina B-12) causada por hipo o aclorhidria. casos raros de deficiencia de cianocobalamina que ocurre con la terapia de inhibidores de los ácidos se han reportado en la literatura. Esta posibilidad debe ser considerada si se observan síntomas clínicos compatibles con la deficiencia de cianocobalamina. Información para Pacientes Los pacientes deben ser advertidos de que las tabletas de liberación retardada PROTONIX no deben ser divididos, triturar o masticar. Los comprimidos deben tragarse enteros, con o sin alimentos en el estómago. La administración concomitante de antiácidos no afecta a la absorción de pantoprazol. Interacciones con otros medicamentos Pantoprazol se metaboliza a través del sistema del citocromo P450, principalmente las isoenzimas CYP2C19 y CYP3A4, y posteriormente se somete a la conjugación de fase II (ver Farmacología clínica. Interacciones farmacológicas). Sobre la base de estudios que evalúan las posibles interacciones de pantoprazol con otros fármacos, no es necesario ajustar la dosis con el uso concomitante de los siguientes: teofilina, cisaprida, antipirina, cafeína, carbamazepina, diazepam (y su metabolito activo, desmetildiazepam), diclofenaco, naproxeno, piroxicam, digoxina, etanol, gliburida, un anticonceptivo oral (levonorgestrel / etinilestradiol), metoprolol, nifedipina, fenitoína, warfarina (véase más adelante), midazolam, claritromicina, metronidazol, o amoxicilina. No se esperan interacciones clínicamente relevantes de pantoprazol con otros medicamentos con las mismas vías metabólicas. Por lo tanto, cuando se coadministra con pantoprazol, el ajuste de la dosis de pantoprazol o de dichos fármacos puede no ser necesario. Tampoco hubo interacción con antiácidos administrados de forma concomitante. Ha habido informes posteriores a la comercialización de aumento de INR y tiempo de protrombina en pacientes tratados con inhibidores de la bomba de protones, incluyendo pantoprazol, y warfarina concomitantemente. Los aumentos en INR y tiempo de protrombina pueden llevar a un sangrado anormal e incluso la muerte. Los pacientes tratados con inhibidores de la bomba de protones y warfarina concomitantemente deben ser monitorizados para detectar aumentos en INR y tiempo de protrombina. Debido profunda y larga duración de la inhibición de la secreción de ácido gástrico, pantoprazol puede interferir con la absorción de fármacos en donde el pH gástrico es un determinante importante de su biodisponibilidad (por ejemplo, sales de ketoconazol, ésteres de ampicilina, y hierro). Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, las ratas Sprague-Dawley fueron tratados por vía oral con dosis de 0,5 a 200 mg / kg / día, alrededor de 0,1 a 40 veces la exposición en una base de área de superficie corporal de un 50 persona - kg dosificó a 40 mg / día. En el fondo gástrico, el tratamiento de 0,5 a 200 mg kg / día enterocromafines como (ECL) hiperplasia de células / producido y tumores de células neuroendocrinas benignas y malignas de una manera relacionada con la dosis. En el forestomach, el tratamiento a 50 y 200 mg / kg / día (aproximadamente 10 y 40 veces la dosis recomendada en humanos sobre una base de área de superficie corporal) producido papilomas de células escamosas benignos y carcinomas de células escamosas malignas. tumores gastrointestinales Raras asociados con el tratamiento de pantoprazol incluyen un adenocarcinoma de duodeno a 50 mg / kg / día, y pólipos benignos y adenocarcinomas del fondo gástrico a 200 mg / kg / día. En el hígado, el tratamiento de 0,5 a 200 mg / kg / día aumentos relacionados con la dosis producidas en la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares. En la glándula tiroides, el tratamiento con 200 mg / kg / día produjo una mayor incidencia de adenomas y carcinomas foliculares de células, tanto para las ratas macho y hembra. se observaron sucesos esporádicos de adenomas hepatocelulares y un carcinoma hepatocelular en ratas Sprague-Dawley expuestas a pantoprazol en 6 meses y 12 meses estudios de toxicidad. En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, Fischer 344 ratas fueron tratados por vía oral con dosis de 5 a 50 mg / kg / día, aproximadamente de 1 a 10 veces la dosis recomendada en humanos en base al área de superficie corporal. En el fondo gástrico, el tratamiento de 5 a 50 mg / kg / día enterocromafines como (ECL) hiperplasia de las células producidas y los tumores de células neuroendocrinas benignos y malignos. selección de la dosis para este estudio puede no haber sido suficiente para evaluar integralmente el potencial carcinogénico de pantoprazol. En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, los ratones B6C3F1 fueron tratados por vía oral con dosis de 5 a 150 mg / kg / día, de 0,5 a 15 veces la dosis recomendada en humanos en base al área de superficie corporal. En el hígado, el tratamiento a 150 mg / kg / día produjo la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares aumentó en ratones hembras. El tratamiento en 5 a 150 mg / kg / día también produjo hiperplasia de las células ECL fúndica gástrico. Una p53 de 26 semanas / - estudio de carcinogenicidad en ratones transgénicos no fue positiva. El pantoprazol fue positivo en las pruebas de aberraciones cromosómicas de linfocitos humanos in vitro, en una de las dos pruebas de micronúcleos de ratón para efectos clastogénicas, y en el ensayo in vitro de células de ovario de hámster chino / HGPRT mutación directa de los efectos mutagénicos. Los resultados dudosos se observaron en el ensayo de unión in vivo de hígado de rata covalente de ADN. El pantoprazol fue negativo en el ensayo de mutación in vitro Ames, la síntesis de ADN in vitro no programada (UDS) de ensayo con hepatocitos de rata, el ensayo in vitro AS52 / GPT de mamíferos de células hacia adelante mutación del gen, la timidina ensayo de mutación de quinasa in vitro con L5178Y de linfoma de ratón las células, y el ensayo de aberración cromosómica en células de médula ósea de rata in vivo. Pantoprazol a dosis orales de hasta 500 mg / kg / día en ratas macho (98 veces la dosis recomendada en humanos en base al área de superficie corporal) y 450 mg / kg / día en ratas hembras (88 veces la dosis recomendada en humanos en base al área de superficie corporal ) se encontró que no tienen efecto sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo. Embarazo Los estudios de efectos teratogénicos Embarazo categoría B de teratología se han realizado en ratas con dosis orales de hasta 450 mg / kg / día (88 veces la dosis recomendada en humanos en base al área de superficie corporal) y conejos con dosis orales de hasta 40 mg / kg / día (16 veces la dosis recomendada en humanos en base al área de superficie corporal) y no han revelado ninguna evidencia de alteración de la fertilidad o daño al feto debido al pantoprazol. Hay, sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este fármaco debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Lactancia: El pantoprazol y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. la excreción de pantoprazol en la leche humana se ha detectado en un estudio de una sola madre lactante después de una dosis oral única de 40 mg. La relevancia clínica de este hallazgo no se conoce. Muchos de los medicamentos que se excretan en la leche humana tienen un potencial de reacciones adversas graves en los lactantes. Con base en el potencial de tumorigenicidad demostrado para pantoprazol en los estudios de carcinogenicidad en roedores, debe tomarse una decisión acerca de si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta el beneficio del medicamento para la madre. Uso pediátrico La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Su uso en mujeres esofagitis erosiva bajas en las 221 mujeres tratadas con PROTONIX de liberación retardada en tabletas en EE. UU. ensayos clínicos fueron similares a los encontrados en los hombres de curación. En las 122 mujeres tratadas a largo plazo con PROTONIX 40 mg o 20 mg, la curación se mantuvo a una tasa similar a la de los hombres. Las tasas de incidencia de los efectos secundarios fue similar para hombres y mujeres. Uso en ancianos En corto plazo de EE. UU. ensayos clínicos, las tasas de curación de esofagitis erosiva en los 107 pacientes de edad avanzada (/ 65 años) tratados con PROTONIX fueron similares a los encontrados en pacientes menores de 65. Las tasas de incidencia de eventos adversos y de laboratorio anormalidades en pacientes mayores de 65 años fueron similares a los asociados con los pacientes menores de 65 años de edad. Pruebas de laboratorio Se han notificado casos de pruebas de detección de la orina de falsos positivos para el tetrahidrocannabinol (THC) en los pacientes que reciben la mayoría de los inhibidores de la bomba de protones, incluyendo pantoprazol. Un método de confirmación alternativa debe ser considerado para verificar los resultados positivos. REACCIONES ADVERSAS En todo el mundo, más de 11.100 pacientes han sido tratados con pantoprazol en ensayos clínicos con diferentes dosis y duración del tratamiento. En general, pantoprazol ha sido bien tolerado en los ensayos tanto a corto plazo como a largo plazo. En dos ensayos clínicos controlados de Estados Unidos que involucran PROTONIX 10, 20, o con dosis de 40 mg para un máximo de 8 semanas, no hubo efectos relacionados con la dosis en la incidencia de eventos adversos. Los siguientes eventos adversos considerados por los investigadores como posible, probable o definitivamente relacionados con la droga se produjo en 1 o más en los estudios individuales de los pacientes con ERGE en tratamiento con PROTONIX. Más frecuentes eventos adversos reportados como relacionadas con el medicamento en los ensayos interna a corto plazo Además, en estos ensayos a corto y largo plazo nacionales e internacionales, los siguientes eventos emergentes del tratamiento, independientemente de la causalidad, se produjo a una velocidad de / 1 en pantoprazol los pacientes tratados: ansiedad, artralgia, astenia, dolor de espalda, bronquitis, dolor de pecho, estreñimiento, aumento de la tos, mareos, dispepsia, disnea, síndrome gripal, gastroenteritis, alteraciones gastrointestinales, hiperlipemia, hipertonía, infección, pruebas de función hepática anormal, migraña, náuseas, dolor de cuello, dolor, faringitis, trastornos rectales, rinitis, SGPT, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, frecuencia urinaria, infección del tracto urinario, y vómitos. experiencias adversas emergentes del tratamiento adicionales que ocurren en 1 de los pacientes tratados con pantoprazol de estos ensayos se enumeran por sistema corporal. En la mayoría de los casos la relación de pantoprazol no estaba clara. Cuerpo como un todo: absceso, reacción alérgica, escalofríos, quiste, edema facial, fiebre, edema generalizado, golpe de calor, la hernia, prueba de laboratorio anormales, malestar general, moniliasis, neoplasia, la reacción no se especifica de drogas, reacción de fotosensibilidad. Sistema cardiovascular: electrocardiograma anormal, angina de pecho, arritmia, fibrilación auricular / aleteo, el trastorno cardiovascular, subesternal dolor de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, hemorragia, hipertensión, hipotensión, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, palpitaciones, trastorno vascular de la retina, síncope, taquicardia, tromboflebitis , la trombosis, la vasodilatación. Aparato digestivo: anorexia, estomatitis aftosa, cardioespasmo, colitis, sequedad de boca, duodenitis, disfagia, la enteritis, la hemorragia esofágica, esofagitis, el carcinoma gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, moniliasis gastrointestinal, la gingivitis, glositis, la halitosis, hematemesis, aumento del apetito, melena, ulceración de la boca , moniliasis oral, absceso periodontal, la periodontitis, hemorragia rectal, úlcera de estómago, estomatitis, heces anormales, decoloración de la lengua, la colitis ulcerosa. SISTEMA ENDOCRINO: la diabetes mellitus, glucosuria, bocio. Hepatobiliar del sistema: el dolor biliar, hiperbilirrubinemia, colecistitis, colelitiasis, ictericia colestática, hepatitis, aumento de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transpeptidasa aumentó, aumentó SGOT. Hematológicos y linfáticos del sistema: la anemia, equimosis, eosinofilia, anemia hipocrómica, anemia por deficiencia de hierro, leucocitosis, leucopenia, trombocitopenia. Trastornos metabólicos y nutricionales: deshidratación, edema, gota, edema periférico, sed, aumento de peso, pérdida de peso. Sistema musculoesquelético: artritis, artrosis, enfermedad ósea, dolor óseo, bursitis, trastorno de la articulación, calambres en las piernas, rigidez del cuello, mialgia, tenosinovitis. SISTEMA NERVIOSO: anormales sueños, confusión, convulsiones, depresión, sequedad de boca, disartria, labilidad emocional, alucinaciones, hipercinesia, hipoestesia, disminución de la líbido, nerviosismo, neuralgia, neuritis, neuropatía, parestesia, reflejos disminuyeron, trastorno del sueño, somnolencia, trastornos del pensamiento, temblor, vértigo. Sistema respiratorio: asma, epistaxis, hipo, laringitis, trastorno pulmonar, neumonía, alteración de la voz. Piel y apéndices: acné, alopecia, dermatitis de contacto, piel seca, eczema, dermatitis fúngica, hemorragia, herpes simple, herpes zoster, dermatitis liquenoide, erupción maculopapular, prurito, trastornos de la piel, úlceras en la piel, sudoración, urticaria. ÓRGANOS DE LOS SENTIDOS: visión anormal, ambliopía, cataratas especificado, sordera, diplopía, dolor de oídos, parálisis extraocular, glaucoma, otitis externa, alteración del gusto, tinnitus. Sistema urogenital: albuminuria, balanitis, dolor de pecho, la cistitis, la dismenorrea, disuria, epididimitis, hematuria, impotencia, cálculos renales, dolor de riñón, nicturia, trastornos de la próstata, pielonefritis, edema escrotal, dolor uretral, uretritis, trastorno del tracto urinario, micción deteriorados, vaginitis. En un Estudio abierto de EE. UU. ensayo clínico realizado en 35 pacientes con condiciones patológicas de hipersecreción tratados con PROTONIX para un máximo de 27 meses, los eventos adversos informados fueron consistentes con el perfil de seguridad del fármaco en otras poblaciones. Informes post-comercialización Se han notificado casos espontáneos de eventos adversos con el uso post-comercialización de pantoprazol. Estos informes incluyen los siguientes: Cuerpo en general: la anafilaxia (incluyendo shock anafiláctico), angioedema (edema Quinckes). Aparato digestivo: aumento de la salivación, náuseas, pancreatitis. Hematológicos y linfáticos del sistema: pancitopenia. Hepatobiliar del sistema: el daño hepatocelular en forma de ictericia e insuficiencia hepática. Sistema musculoesquelético: CPK elevado (creatina fosfoquinasa), rabdomiolisis. SISTEMA NERVIOSO: confusión, hipocinesia, trastornos del habla, vértigo. Piel y apéndices: reacciones dermatológicas graves, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (NET, algunos de ellos mortales). ÓRGANOS DE LOS SENTIDOS: neuropatía óptica isquémica anterior, visión borrosa, tinnitus. Sistema urogenital: nefritis intersticial. Los valores de laboratorio En dos ensayos controlados, a corto plazo de Estados Unidos en pacientes con esofagitis erosiva asociada con la ERGE, 0,4 de los pacientes en PROTONIX 40 mg experimentaron elevaciones de las transaminasas superior a tres veces el límite superior de la normalidad en la visita de tratamiento final. En dos ensayos controlados, a largo plazo de Estados Unidos en pacientes con esofagitis erosiva asociada con la ERGE, ninguno de los 178 pacientes (0) en PROTONIX 40 mg y dos de 181 pacientes (1.1) en PROTONIX 20 mg experimentaron elevaciones de transaminasas significativas a los 12 meses (o antes si un paciente interrumpió prematuramente). elevaciones significativas de SGOT o SGPT se definieron como valores de al menos tres veces el límite superior de lo normal que no eran esporádicas y no tenía ninguna explicación alternativa clara. Los siguientes cambios en los parámetros de laboratorio fueron reportados como eventos adversos: aumento de la creatinina, hipercolesterolemia e hiperuricemia. SOBREDOSIS La experiencia en pacientes que toman dosis muy altas de pantoprazol es limitado. La dosis inicial recomendada para adultos es de 40 mg dos veces al día. Los regímenes de dosificación deben ajustarse a las necesidades individuales de los pacientes y deben continuar durante indicado, siempre y cuando clínicamente. todos los días se han administrado dosis de hasta 240 mg. Algunos pacientes han sido tratados de forma continua con PROTONIX durante más de 2 años. No es necesario ajustar la dosis es necesaria en pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia hepática, o para pacientes de edad avanzada. Las dosis superiores a 40 mg / día no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. No es necesario ajustar la dosis es necesaria en pacientes sometidos a hemodiálisis. Si los pacientes son incapaces de tragar un comprimido de 40 mg, dos 20 mg comprimidos se pueden tomar. La administración concomitante de antiácidos no afecta a la absorción de PROTONIX. CÓMO PROTONIX suministrado (pantoprazol sódico) Retraso en comprimidos de liberación se suministran como 40 mg amarillo biconvexos ovalados Los comprimidos de liberación retardada impresos con PROTONIX (tinta marrón) en un lado. Están disponibles como sigue: NDC 0008-0841-10 botellas de 100 NDC 0008-0841-81 botellas de 90 NDC 0008-0841-91 botellas de 1000 NDC 0008-0841-99 cartón de 10 tiras de blister Redipak de 10 comprimidos cada uno PROTONIX se suministra como amarillo 20 mg biconvexos ovalados Los comprimidos de liberación retardada impresos con P20 (tinta marrón) en un lado. Están disponibles como sigue: NDC 0008-0843-81 botellas de 90 tienda PROTONIX F). Ver controlada USP temperatura ambiente.